近二十種針對免疫系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)性療法正在對阿爾茨海默病進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這反映了人們越來越認(rèn)識到免疫過程在驅(qū)動導(dǎo)致混亂、記憶力減退和其他衰弱癥狀的腦損傷方面起著關(guān)鍵作用。

許多正在開發(fā)的以免疫為重點(diǎn)的阿爾茨海默氏癥藥物都是針對小膠質(zhì)細(xì)胞的，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常駐免疫細(xì)胞，如果在錯誤的時間或以錯誤的方式激活，它們可能會傷害腦組織。圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞與另一種免疫細(xì)胞 - T細(xì)胞 - 合作導(dǎo)致神經(jīng)變性。

研究人員研究了由于tau蛋白而導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥樣腦損傷的小鼠，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞吸引強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷T細(xì)胞進(jìn)入大腦，并且大多數(shù)神經(jīng)變性可以通過阻止T細(xì)胞進(jìn)入或激活來避免。

8月<>日發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果表明，靶向T細(xì)胞是預(yù)防神經(jīng)變性和治療阿爾茨海默病和涉及tau的相關(guān)疾病的另一種途徑，統(tǒng)稱為tau病。

“這真的可以改變我們對開發(fā)阿爾茨海默病和相關(guān)疾病治療方法的思考方式，”資深作者David M. Holtzman醫(yī)學(xué)博士，Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神經(jīng)病學(xué)杰出教授說。

“在這項(xiàng)研究之前，我們知道阿爾茨海默病和其他tau病患者的大腦中的T細(xì)胞增加，但我們不確定它們是否會導(dǎo)致神經(jīng)變性。這些發(fā)現(xiàn)開辟了令人興奮的新治療方法。一些廣泛使用的藥物靶向T細(xì)胞。例如，芬戈洛胺通常用于治療多發(fā)性硬化癥，一種自身免疫性腦和脊髓疾病。一些作用于T細(xì)胞的藥物可能會進(jìn)入阿爾茨海默病和其他tau病的臨床試驗(yàn)，如果這些藥物在動物模型中具有保護(hù)作用。

阿爾茨海默氏癥分兩個主要階段發(fā)展。首先，蛋白β淀粉樣蛋白的斑塊開始形成。斑塊可以積聚數(shù)十年，對大腦健康沒有明顯影響。但最終，tau也開始聚集，標(biāo)志著第二階段的開始。從那里開始，疾病迅速惡化：大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞死亡，神經(jīng)變性擴(kuò)散，人們開始難以思考和記憶。

小膠質(zhì)細(xì)胞及其在阿爾茨海默氏癥中的作用已經(jīng)得到了深入研究。隨著淀粉樣蛋白斑塊的積聚，細(xì)胞變得活化和功能失調(diào)，一旦tau開始聚集，更是如此。小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙加重神經(jīng)變性并加速疾病進(jìn)程。

第一作者Xiaoying Chen博士是神經(jīng)病學(xué)講師，他想知道其他研究較少的免疫細(xì)胞在神經(jīng)變性中的作用。她分析了小鼠大腦中的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造，以模仿人類阿爾茨海默病的不同方面，尋找在疾病過程中發(fā)生的免疫細(xì)胞群的變化。

反映人類疾病的早期階段，兩種小鼠品系建立了廣泛的淀粉樣蛋白沉積物，但不會發(fā)生腦萎縮。第三種菌株，代表后期，在9個半月大時出現(xiàn)tau纏結(jié)，腦萎縮，神經(jīng)變性和行為缺陷。

第四種小鼠品系不會出現(xiàn)淀粉樣斑塊、tau纏結(jié)或認(rèn)知障礙;它被研究以進(jìn)行比較。與Chen和Holtzman一起，研究小組包括病理學(xué)和免疫學(xué)校友捐贈教授Maxim N. Artyomov博士和神經(jīng)病學(xué)副教授Jason D. Ulrich博士等。

研究人員在tau小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞比淀粉樣蛋白或?qū)φ招∈蟮拇竽X多得多。值得注意的是，T細(xì)胞在大腦中退化最多、小膠質(zhì)細(xì)胞濃度最高的部分最豐富。T細(xì)胞在死于阿爾茨海默病的人大腦中的tau聚集和神經(jīng)變性部位同樣豐富。

其他小鼠研究表明，這兩種免疫細(xì)胞協(xié)同工作，形成一種為神經(jīng)元損傷做好準(zhǔn)備的炎癥環(huán)境。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放分子化合物，將T細(xì)胞從血液中吸引到大腦中并激活它們;T細(xì)胞釋放化合物，將小膠質(zhì)細(xì)胞推向更促炎的模式。

消除小膠質(zhì)細(xì)胞或T細(xì)胞打破了兩者之間的毒性連接，并大大減少了對大腦的損害。例如，當(dāng)tau小鼠被給予抗體以消耗其T細(xì)胞時，它們的大腦中的炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞較少，神經(jīng)變性和萎縮較少，并且執(zhí)行諸如筑巢和記住最近的事情等任務(wù)的能力得到提高。

“讓我非常興奮的是，如果你阻止T細(xì)胞進(jìn)入大腦，它會阻止大部分神經(jīng)變性，”Holtzman說。

“科學(xué)家們已經(jīng)投入了很多精力來尋找通過影響tau或小膠質(zhì)細(xì)胞來預(yù)防神經(jīng)變性的療法。作為一個社區(qū)，我們還沒有研究我們可以對T細(xì)胞做些什么來預(yù)防神經(jīng)變性。這突出了一個需要更好地理解和治療探索的新領(lǐng)域。

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