細(xì)胞和小鼠研究的結(jié)果可能對(duì)一類新型抗癌藥物的開發(fā)產(chǎn)生影響。

波士頓國(guó)立衛(wèi)生研究院和馬薩諸塞州總醫(yī)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種潛在的肝癌新方法，可能導(dǎo)致開發(fā)一類新的抗癌藥物。

在一系列細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生的一種酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死細(xì)胞并減少動(dòng)物的疾病。

研究人員認(rèn)為，這種酶可能成為開發(fā)針對(duì)肝癌以及其他癌癥和疾病的新藥的潛在靶標(biāo)。

“我們發(fā)現(xiàn)了一種分子，可以以一種獨(dú)特的方式殺死罕見肝癌中的細(xì)胞，”轉(zhuǎn)化科學(xué)家Matthew Hall博士說(shuō)，他是NIH國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心(NCATS)工作的領(lǐng)導(dǎo)者之一。“它來(lái)自篩選，以找到選擇性殺死人類肝癌細(xì)胞的分子。確定分子被這些肝癌細(xì)胞中的酶轉(zhuǎn)化，創(chuàng)造了一種有毒的抗癌藥物，這需要做大量的工作。

Hall，Nabeel Bardeesy博士，馬薩諸塞州總醫(yī)院的肝癌專家及其同事在Nature Cancer(鏈接是外部)中報(bào)告了他們的結(jié)果。

這一發(fā)現(xiàn)源于馬薩諸塞州總醫(yī)院和NCATS研究人員之間的合作。Bardeesy最初研究的是膽管癌，這是一種影響膽管的肝癌。癌癥的特征是IDH1酶突變。

Bardeesy的團(tuán)隊(duì)希望找到可能對(duì)IDH1突變有效的化合物和藥物。通過(guò)與NCATS的合作，Hall和其他NCATS科學(xué)家迅速測(cè)試了數(shù)千種批準(zhǔn)的藥物和實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物在殺死膽管癌細(xì)胞方面的有效性，IDH1作為靶標(biāo)。

他們發(fā)現(xiàn)了幾種分子，包括一種名為YC-1的分子，可以殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)他們觀察YC-1是如何工作的時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)該化合物并不影響IDH1突變。

馬薩諸塞州的研究人員表明，肝癌細(xì)胞產(chǎn)生了一種酶SULT1A1。該酶激活了YC-1化合物，使其對(duì)癌細(xì)胞培養(yǎng)物和肝癌小鼠模型中的腫瘤細(xì)胞有毒。在用YC-1治療的動(dòng)物模型中，肝腫瘤要么生長(zhǎng)減少，要么縮小。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞缺乏YC-1的動(dòng)物中，用YC-<>治療的腫瘤沒(méi)有變化。

研究人員檢查了化合物和藥物庫(kù)中的其他藥物篩選結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)，以將藥物活性與SULT1A1活性相匹配。他們還查看了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute)的大型抗癌化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，以尋找測(cè)試其與酶活性的其他可能性。

他們確定了幾類依賴SULT1A1的化合物來(lái)殺傷腫瘤。使用計(jì)算方法，他們預(yù)測(cè)了其他可能也依賴于SULT1A1的化合物。

“一旦我們發(fā)現(xiàn)SULT1A1激活的YC-1，它就讓我們問(wèn)，'還有哪些化合物是活躍的，可以通過(guò)相同的機(jī)制殺死細(xì)胞?霍爾說(shuō)。“我們能否識(shí)別正在開發(fā)的其他化合物，并證明它們也因SULT1A1活化而具有活性?答案是肯定的。我們發(fā)現(xiàn)了其他與YC-1具有相同作用機(jī)制的化合物。

科學(xué)家們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)開發(fā)新的抗癌藥物具有更廣泛的意義。“我們認(rèn)為這些分子有可能成為一類未開發(fā)的抗癌藥物，依賴于SULT1A1對(duì)腫瘤的活性，”Bardeesy說(shuō)。

研究人員將YC-1和類似分子視為開發(fā)化合物的原型，這些化合物可能對(duì)細(xì)胞上的重要蛋白質(zhì)有效。修改這些分子的不同部分可以使它們對(duì)這種蛋白質(zhì)更具特異性。研究人員指出，“SULT1A1激活分子工具包”的創(chuàng)建可能會(huì)影響許多不同的靶標(biāo)。

這樣的工具包由數(shù)百個(gè)已知分子組成。從理論上講，該工具包涵蓋了許多類型的酶，稱為磺基轉(zhuǎn)移酶，在不同的身體組織中活躍。例如，除了SULT1A1，人磺基轉(zhuǎn)移酶SULT4A1在大腦中也很活躍。它可以激活工具包中分子的子集。這可能有助于開發(fā)針對(duì)腦癌的藥物。

“我們知道已經(jīng)確定了SULT1A1依賴藥物，”Bardeesy說(shuō)。“我們的研究結(jié)果表明，可能還有其他依賴SULT1A1的化合物具有不同的靶標(biāo)范圍。在細(xì)胞上鑒定這些化合物和靶標(biāo)可能對(duì)開發(fā)其他類型的小分子和藥物具有潛在的影響，而不僅限于這些癌癥。這可能成為某些疾病的新方法。

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