研究表明，細菌劫持神經(jīng)和免疫細胞之間的串?dāng)_導(dǎo)致腦膜炎。

由哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究詳細介紹了一步一步的級聯(lián)，使細菌突破大腦的保護層 - 腦膜 - 并導(dǎo)致腦部感染或腦膜炎，這是一種高度致命的疾病。

這項在小鼠身上進行并發(fā)表在《自然》雜志上的研究表明，細菌利用腦膜中的神經(jīng)細胞來抑制免疫反應(yīng)并允許感染擴散到大腦中。

“我們已經(jīng)在大腦的保護邊界上發(fā)現(xiàn)了一個神經(jīng)免疫軸，它被細菌劫持以引起感染 - 一種聰明的操作，可確保細菌存活并導(dǎo)致廣泛的疾病，”研究資深作者Isaac Chiu說，他是HMS布拉瓦特尼克研究所免疫學(xué)副教授。

該研究確定了導(dǎo)致感染的事件分子鏈中的兩個核心參與者 - 神經(jīng)細胞釋放的化學(xué)物質(zhì)和被化學(xué)物質(zhì)阻斷的免疫細胞受體。研究實驗表明，阻斷任何一個都可以中斷級聯(lián)并阻止細菌入侵。

如果通過進一步的研究進行復(fù)制，新發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致這種難以治療的疾病急需的治療方法，這種疾病通常會使那些幸存下來的人遭受嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。

這種治療將針對細菌深入大腦之前感染的關(guān)鍵早期步驟。

“腦膜是病原體進入大腦之前的最后組織屏障，因此我們必須將治療工作集中在這種邊界組織發(fā)生的事情上，”研究第一作者Felipe Pinho-Ribeiro說，他是Chiu實驗室的前博士后研究員，現(xiàn)在是圣路易斯華盛頓大學(xué)的助理教授。

需要新療法的頑固性疾病

根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，全球每年發(fā)生超過 1 萬例細菌性腦膜炎病例。如果不及時治療，它會殺死十分之七的感染者。治療可將死亡率降低到十分之三。然而，在幸存下來的人中，五分之一的人經(jīng)歷了嚴(yán)重的后果，包括聽力或視力喪失、癲癇發(fā)作、慢性頭痛和其他神經(jīng)系統(tǒng)問題。

目前的療法 - 殺死細菌的抗生素和馴服感染相關(guān)炎癥的類固醇 - 可能無法抵御疾病的最嚴(yán)重后果，特別是如果由于診斷延遲而延遲開始治療。

減少炎癥的類固醇往往會抑制免疫力，進一步削弱保護并助長感染傳播。因此，醫(yī)生必須取得不穩(wěn)定的平衡：他們必須用類固醇控制腦損傷炎癥，同時確保這些免疫抑制藥物不會進一步禁用身體的防御。

缺乏通用的腦膜炎疫苗放大了對新療法的需求。許多類型的細菌可引起腦膜炎，為所有可能的病原體設(shè)計疫苗是不切實際的。

目前的疫苗配方只能預(yù)防一些已知會導(dǎo)致腦膜炎的更常見的細菌。僅建議某些被認(rèn)為具有細菌性腦膜炎高風(fēng)險的人群接種疫苗。此外，疫苗保護在幾年后減弱。

Chiu及其同事長期以來一直著迷于細菌與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，以及神經(jīng)細胞和免疫細胞之間的串?dāng)_如何誘發(fā)或抵御疾病。

Chiu領(lǐng)導(dǎo)的先前研究表明，神經(jīng)元和免疫細胞之間的相互作用在某些類型的肺炎和破壞肉體的細菌感染中起作用。

這一次，Chiu和Pinho-Ribeiro將注意力轉(zhuǎn)向了腦膜炎 - 另一種他們懷疑神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系起作用的情況。

腦膜是三層彼此重疊的膜，包裹大腦和脊髓以保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受傷害、損傷和感染。三層中最外層 - 稱為硬腦膜 - 包含檢測信號的疼痛神經(jīng)元。

這種信號可能以機械壓力的形式出現(xiàn) - 來自撞擊或毒素的鈍力，通過血液進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

研究人員精確地將這一最外層作為細菌和保護性邊界組織之間初始相互作用的部位。

最近的研究表明，硬腦膜還含有豐富的免疫細胞，免疫細胞和神經(jīng)細胞彼此相鄰 - 這一線索引起了Chiu和Pinho-Ribeiro的注意。

“當(dāng)談到腦膜炎時，到目前為止，大多數(shù)研究都集中在分析大腦反應(yīng)上，但腦膜的反應(yīng) - 感染開始的屏障組織 - 仍然沒有得到充分研究，”Ribeiro說。

當(dāng)細菌入侵時，腦膜到底發(fā)生了什么?它們?nèi)绾闻c駐留在那里的免疫細胞相互作用?研究人員說，這些問題仍然知之甚少。

細菌如何突破大腦的保護層

在這項特殊的研究中，研究人員專注于兩種病原體 - 肺炎鏈球菌和無乳鏈球菌，這是人類細菌性腦膜炎的主要原因。

在一系列實驗中，研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細菌到達腦膜時，病原體會觸發(fā)一系列事件，最終導(dǎo)致播散性感染。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)細菌釋放出一種毒素，激活腦膜中的疼痛神經(jīng)元。研究人員指出，細菌毒素激活疼痛神經(jīng)元可以解釋嚴(yán)重，劇烈的頭痛，這是腦膜炎的標(biāo)志。

接下來，激活的神經(jīng)元釋放一種稱為CGRP的信號化學(xué)物質(zhì)。CGRP附著在稱為RAMP1的免疫細胞受體上。RAMP1在稱為巨噬細胞的免疫細胞表面特別豐富。

一旦化學(xué)物質(zhì)與受體接觸，免疫細胞就會被有效地禁用。在正常情況下，一旦巨噬細胞檢測到細菌的存在，它們就會立即采取行動攻擊、破壞和吞噬它們。巨噬細胞還會向其他免疫細胞發(fā)送求救信號，以提供第二道防線。研究小組的實驗表明，當(dāng)CGRP被釋放并附著在巨噬細胞上的RAMP1受體上時，它會阻止這些免疫細胞從其他免疫細胞那里招募幫助。結(jié)果，細菌增殖并引起廣泛的感染。

為了證實細菌誘導(dǎo)的疼痛神經(jīng)元激活是禁用大腦防御的關(guān)鍵第一步，研究人員檢查了缺乏疼痛神經(jīng)元的受感染小鼠會發(fā)生什么。

沒有疼痛神經(jīng)元的小鼠在感染兩種已知會引起腦膜炎的細菌時，腦部感染程度較低。實驗顯示，這些小鼠的腦膜具有高水平的免疫細胞來對抗細菌。

相比之下，具有完整疼痛神經(jīng)元的小鼠的腦膜顯示出微薄的免疫反應(yīng)和更少的激活免疫細胞，這表明神經(jīng)元被細菌劫持以破壞免疫保護。

為了證實CGRP確實是激活信號，研究人員比較了受感染小鼠腦膜組織中CGRP的水平，這些小鼠具有完整的疼痛神經(jīng)元和缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠的腦膜組織。

缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠的腦細胞幾乎沒有檢測到CGRP水平，并且?guī)缀鯖]有細菌存在的跡象。相比之下，具有完整疼痛神經(jīng)元的受感染小鼠的腦膜細胞顯示出CGRP和更多細菌的水平顯著升高。

在另一項實驗中，研究人員使用一種化學(xué)物質(zhì)來阻斷RAMP1受體，阻止它與CGRP通信，CGRP是由激活的疼痛神經(jīng)元釋放的化學(xué)物質(zhì)。RAMP1阻滯劑既可以作為感染前的預(yù)防性治療，也可以作為感染發(fā)生后的治療。

用RAMP1阻斷劑預(yù)處理的小鼠在腦膜中顯示出細菌存在的減少。同樣，與未經(jīng)治療的動物相比，在感染后數(shù)小時以及此后定期接受RAMP1阻斷劑的小鼠癥狀較輕，并且更有能力清除細菌。

通往新療法的道路

實驗表明，阻斷CGRP或RAMP1的藥物可以讓免疫細胞正常工作并增加大腦的邊界防御。

阻斷CGRP和RAMP1的化合物存在于治療偏頭痛的廣泛使用的藥物中，偏頭痛被認(rèn)為起源于腦膜頂層硬腦膜。這些化合物能否成為治療腦膜炎的新藥的基礎(chǔ)?研究人員認(rèn)為這是一個值得進一步研究的問題。

未來的一項研究可以檢查CGRP和RAMP1阻滯劑是否可以與抗生素聯(lián)合用于治療腦膜炎和增強保護。

“我們發(fā)現(xiàn)任何可能在疾病升級和傳播之前的感染最早階段影響腦膜炎治療的東西都可能有助于降低死亡率或最大限度地減少隨后的損害，”Pinho-Ribeiro說。

更廣泛地說，腦膜中免疫細胞和神經(jīng)細胞之間的直接物理接觸為研究提供了誘人的新途徑。

“巨噬細胞和疼痛神經(jīng)元如此緊密地結(jié)合在一起，必須有一個進化原因，”Chiu說。“通過我們的研究，我們已經(jīng)收集了細菌感染情況下會發(fā)生什么，但除此之外，它們在病毒感染期間，腫瘤細胞存在或腦損傷的情況下如何相互作用?這些都是重要而迷人的未來問題。

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