來自波鴻和萊比錫的研究人員已經(jīng)成功地使用土壤細(xì)菌專門生產(chǎn)前藥。這一步的關(guān)鍵是對吲哚代謝的詳細(xì)了解。天然化合物首先在微生物中被激活。為此，他們需要一種單加氧酶，其分子結(jié)構(gòu)已首次被闡明。

這些發(fā)現(xiàn)為各種活性藥物成分的生物催化開辟了可能性。由波鴻魯爾大學(xué)的Dirk Tischler教授和萊比錫大學(xué)的Norbert Sträter教授領(lǐng)導(dǎo)的兩個團隊于10年2023月<>日在Angewandte Chemie International Edition雜志上報告了他們的發(fā)現(xiàn)。

油菜籽田里聞到吲哚的味道

吲哚是一種天然存在的化合物，其典型氣味為油菜籽田的許多人所熟知。各種微生物代謝這種化合物，但必須首先激活它，這是在所謂的吲哚單加氧酶的幫助下發(fā)生的。該酶可以在輔因子的參與下與分子大氣氧結(jié)合，并可用于吲哚的選擇性環(huán)氧化反應(yīng)。這會產(chǎn)生一種高反應(yīng)性的環(huán)氧化物，然后可以將其引入新陳代謝。

“這類單加氧酶的特別之處在于，到目前為止，還不可能與底物和輔因子結(jié)合解開它們的分子結(jié)構(gòu)，”Dirk Tischler說。“我們現(xiàn)在終于做到了。”

這開辟了使用這些單加氧酶對活性藥物成分進行更可持續(xù)的生物催化的可能性，因為吲哚單加氧酶和苯乙烯單加氧酶形成所謂的黃素蛋白單加氧酶的亞組，其可以以高度選擇性的方式氧合雙鍵或硫原子。研究人員將其稱為環(huán)氧化和磺氧化。根據(jù)底物的不同，這兩種酶類型還可以催化所謂的手性反應(yīng)，在此期間，僅產(chǎn)生所需的產(chǎn)物而沒有任何不需要的副產(chǎn)物。

“這在活性藥物成分的制造過程中尤其重要，因為分子及其不需要的雙胞胎會產(chǎn)生非常不同的效果，”Dirk Tischler解釋說。由于不會產(chǎn)生副產(chǎn)物并且反應(yīng)在溫和的條件下進行，因此生物催化被認(rèn)為是特別可持續(xù)的。

基因變化產(chǎn)生高效的生物催化劑

研究人員還能夠?qū)⑦胚岘h(huán)氧化的見解轉(zhuǎn)移到其他化合物，包括茚。后者在結(jié)構(gòu)上與吲哚非常相似。“如果你能選擇性地環(huán)氧茚，你就開辟了生產(chǎn)抗HIV蛋白酶活性成分的道路，”Tischler說。“然而，到目前為止，我們?nèi)狈Y(jié)構(gòu)和機制細(xì)節(jié)來獲得吲哚單加氧酶來有效催化這種反應(yīng)。

在目前的工作中，研究小組設(shè)法從土壤細(xì)菌Variovorax paradoxus EPS中解開環(huán)氧化酶亞基IndA1的結(jié)構(gòu)，并通過特定的遺傳變化顯著提高了環(huán)氧化的效率。野生型蛋白質(zhì)僅產(chǎn)生35%的純茚氧化物，而突變體產(chǎn)生超過99%的純度。以這種方式產(chǎn)生的1S，2R-茚氧化物可用作HIV蛋白酶抑制劑的前體。

“這表明了分子理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對生物催化的重要性，以及定向進化對應(yīng)用研究的可能性，”Dirk Tischler說。

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