超過70種FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物是激酶抑制劑，其通過阻斷激酶(將磷酸基團(tuán)添加到細(xì)胞中分子中的酶)并阻止癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)和生長所需的化學(xué)活性起作用。激酶抑制劑可能非常有效，但長期來看，一些患者會(huì)出現(xiàn)更難治療且對原始藥物耐藥的侵襲復(fù)發(fā)。

紐約大學(xué)研究人員本周發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一項(xiàng)新研究解釋了為什么癌癥不僅對激酶抑制劑停止反應(yīng)，而且會(huì)變得更強(qiáng)，這一發(fā)現(xiàn)可以告知腫瘤學(xué)家使用哪些藥物作為一線治療。

耐藥性的主要原因 - 當(dāng)癌癥不再對激酶抑制劑有反應(yīng)時(shí) - 是基因突變的出現(xiàn)，特別是激酶中稱為“守門人”殘基的區(qū)域的突變。守門人深深嵌入激酶中，允許或阻止進(jìn)入更深的疏水(或防水)口袋。

由于激酶抑制劑通過與該疏水口袋結(jié)合而起作用，因此守門人殘基的突變會(huì)阻止藥物的進(jìn)入，從而降低其療效。但根據(jù)紐約大學(xué)的研究人員的說法，守門人突變還做了其他可能更重要的事情：它們使激酶更加活躍。

“當(dāng)激酶切換到活性狀態(tài)時(shí)，它可能導(dǎo)致細(xì)胞分裂等過程，這是癌癥的標(biāo)志，”紐約大學(xué)化學(xué)系博士生，該研究的第一作者Alida Besch說。“這種增加的活性是為什么我們假設(shè)癌癥會(huì)更強(qiáng)大地回歸，但究竟如何增加激酶活性尚不清楚。

在他們的研究中，研究人員專注于成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)，這是一個(gè)經(jīng)常在不同癌癥(包括肺癌和血癌)中突變的激酶家族。治療FGFR相關(guān)癌癥可能涉及使用與疏水口袋結(jié)合的受體酪氨酸激酶抑制劑來阻斷受體，這可能有效地治療癌癥，但也會(huì)產(chǎn)生耐藥的守門人突變。

研究人員使用多管齊下的方法，包括實(shí)驗(yàn)(激酶活性測定和核磁共振或核磁共振波譜)和計(jì)算機(jī)模擬，研究了攜帶兩種不同守門人突變的FGFR激酶，以確定激酶如何通過守門人突變變得更加活躍。

激酶需要從非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)才能發(fā)揮作用，先前的研究表明，守門人突變通過加強(qiáng)和穩(wěn)定所謂的“疏水脊柱”來影響激酶的活性狀態(tài)，“疏水脊柱”是由連接激酶不同區(qū)域的四個(gè)殘基組成的網(wǎng)絡(luò)。

但實(shí)驗(yàn)和模擬揭示了一個(gè)不同的故事：研究人員發(fā)現(xiàn)FGFR激酶的守門人突變實(shí)際上影響激酶的非活性狀態(tài)，通過削弱疏水脊柱來破壞其穩(wěn)定性，從而使激酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问健?/p>

“這種區(qū)別 - 守門人突變影響激酶的非活性狀態(tài)并破壞其穩(wěn)定性 - 很重要，因?yàn)槲覀兺ǔＯＭ荏w酪氨酸激酶保持在非活性狀態(tài)。切換到活性狀態(tài)通常由激素等外部信號決定，而不是激酶本身，“紐約大學(xué)和西蒙斯計(jì)算物理化學(xué)中心化學(xué)教授，該研究的共同資深作者Yingkai Zhang解釋說。

“但是，如果守門人突變破壞了激酶的穩(wěn)定性并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，這可以解釋為什么一些癌癥會(huì)變得更強(qiáng)。

這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)告知臨床醫(yī)生如何選擇使用哪種一線癌癥治療，以及藥物混合物是否在預(yù)防復(fù)發(fā)方面更有效。

“如果一種治療針對我們知道最終會(huì)突變的激酶，那么最好立即使用仍然與激酶結(jié)合的雞尾酒治療，即使守門人發(fā)生了突變，”紐約大學(xué)化學(xué)教授Nate Traaseth說。

研究人員還在考慮如何將這些發(fā)現(xiàn)用于開發(fā)新型癌癥療法。他們正在探索的一種途徑是在激酶中找到除疏水口袋以外的位置，以便藥物結(jié)合，不僅考慮到守門人突變的前景，而且這些口袋在大約500種不同類型的人類激酶中看起來非常相似，這限制了藥物可以精確靶向某些激酶的機(jī)會(huì)。

“市場上沒有一種激酶藥物只擊中一種激酶，盡管這是目標(biāo)。讓藥物結(jié)合到激酶的不同部位，這些點(diǎn)比疏水口袋更多樣化是解決這一挑戰(zhàn)的一種方法，“Traaseth說。

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