新墨西哥大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Rawan Tarawneh博士發(fā)現(xiàn)了一種獨特的生物標志物，可能導(dǎo)致新的診斷測試，以改善癥狀出現(xiàn)前對早期阿爾茨海默病的檢測。

在 2022 年 <> 月發(fā)表在《臨床與轉(zhuǎn)化神經(jīng)病學(xué)年鑒》上的一篇論文中，Tarawneh 和她的同事在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)，可以可靠地檢測阿爾茨海默病中的內(nèi)皮損傷——大腦微小血管內(nèi)壁細胞的損傷。使用這種生物標志物，Tarawneh的團隊發(fā)現(xiàn)，即使在疾病的最早癥狀前階段，內(nèi)皮損傷也是認知障礙的重要因素。

這些發(fā)現(xiàn)為超過六百萬患有阿爾茨海默氏癥的美國人提供了一線希望，其中包括超過43，000名65歲及以上的新墨西哥人，因為它們可以刺激藥物干預(yù)的進一步研究，以潛在地防止對腦內(nèi)皮的損害。

“所有這些都是新的，”UNM神經(jīng)病學(xué)系副教授Tarawneh說，他是UNM認知神經(jīng)病學(xué)部門主任和記憶與衰老診所主任。“這些都是新穎而令人興奮的發(fā)現(xiàn)。

在研究700名認知正常的參與者時，他們有阿爾茨海默病的生物標志物證據(jù)，Tarawneh加入了UNM和圣路易斯華盛頓大學(xué)奈特阿爾茨海默病研究中心(ADRC)的研究人員，包括基因組學(xué)核心主任Carlos Cruchaga博士。在奈特華盛頓ADRC注冊的研究參與者都接受了詳細的臨床，認知，MRI和PET掃描以及生物標志物評估，其中包括測量一種稱為血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(VEC)的內(nèi)皮損傷新標志物。

研究小組發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，他們的腦脊液VEC水平甚至在阿爾茨海默氏癥的階段，在記憶喪失開始之前也升高。當與已建立的阿爾茨海默氏癥生物標志物(如淀粉樣蛋白和tau蛋白)結(jié)合使用時，VEC的腦脊液水平提高了這些標志物檢測早期阿爾茨海默氏癥病理的能力。

“我們的研究表明，內(nèi)皮損傷在阿爾茨海默病的早期起著重要作用，并且與記憶，認知功能和突觸可塑性直接相關(guān)，”Tarawneh說。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些早期臨床前階段，VEC水平與認知結(jié)果的相關(guān)性與淀粉樣蛋白和tau蛋白相似，即使在調(diào)整小血管疾病的成像測量時也是如此。

“我們發(fā)現(xiàn)我們可以可靠地測量阿爾茨海默病患者大腦中的內(nèi)皮損傷，并且內(nèi)皮損傷實際上與認知結(jié)果相關(guān)，其程度與淀粉樣蛋白和tau相似。我們還確定了內(nèi)皮影響記憶和學(xué)習(xí)的幾種途徑，獨立于淀粉樣蛋白和tau，“她說。“所以，這證明，是的，內(nèi)皮 - 血管的內(nèi)壁 - 與認知障礙有直接關(guān)系。

多年來，研究人員專注于在顯微鏡下觀察到的腦組織變化，其中包括β-淀粉樣蛋白和另一種稱為tau的蛋白質(zhì)。

β-淀粉樣蛋白是一種天然存在的蛋白質(zhì)，在阿爾茨海默氏癥患者中，以異常水平聚集在一起形成斑塊，聚集在神經(jīng)元之間并破壞細胞功能。Tau是一種收集神經(jīng)元內(nèi)部的蛋白質(zhì)。在阿爾茨海默病中，tau與作為神經(jīng)元結(jié)構(gòu)支撐的微管分離，并粘附在其他tau分子上，形成密集的纏結(jié)。

研究人員仍在試圖確定這些變化中的哪些可能導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥，哪些可能是這種疾病的結(jié)果。

長期以來，內(nèi)皮損傷被認為是繼發(fā)于淀粉樣蛋白和tau蛋白毒性。然而，最近的研究已經(jīng)開始闡明內(nèi)皮和其他血管成分在引發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的級聯(lián)事件方面的重要性。

研究表明，淀粉樣蛋白的毒性水平和tau蛋白的異常積累不僅會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，而且反之亦然：淀粉樣蛋白和tau蛋白水平的增加可能是由于內(nèi)皮損傷。

“現(xiàn)在我們看到，也許內(nèi)皮損傷可能是刺激事件，”Tarawneh說，“然后淀粉樣蛋白和tau是次要的。

Tarawneh假設(shè)某種形式的微循環(huán)衰竭發(fā)生在毛細血管中，內(nèi)皮細胞受損。

“一旦內(nèi)皮受損，它會導(dǎo)致淀粉樣蛋白和tau的聚集。然后淀粉樣蛋白和tau會導(dǎo)致進一步的內(nèi)皮損傷，因為它們是有毒的，“她說。“這是一個惡性循環(huán)。”

在2000年代初，Tarawneh的祖母被診斷出患有阿爾茨海默病。Tarawneh對該領(lǐng)域缺乏研究感到沮喪，因此被推動從事神經(jīng)病學(xué)事業(yè)并了解阿爾茨海默病中大腦會發(fā)生什么。

“即使是現(xiàn)在，我們可以為患者提供的選擇也很少，”她說。“當你看到你愛的人無法認出你時，這是一種可怕的經(jīng)歷。這是一個令人心碎的情況。

展望未來，Tarawneh說她希望做更多的研究，以了解內(nèi)皮細胞如何參與阿爾茨海默病。她說，這項工作可以刺激藥物干預(yù)在預(yù)防和/或治愈內(nèi)皮損傷方面的進一步研究。

“也許針對它將是治療這種疾病的一種方法，”Tarawneh說。“這是藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑。

Tarawneh計劃進一步開展這項研究。“我的目標是在UNM招募越來越多的參與者，并從他們那里獲得腦脊液和血液樣本，以便我們可以驗證這些結(jié)果，并擴展我們以前的工作，”她說。

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