在不斷改進阿片類止痛藥的過程中，美國和中國的科學家使用冷凍電鏡技術來解析與其天然存在的肽結合的整個阿片類受體家族的詳細結構。隨后進行了結構指導的生化研究，以更好地了解肽受體選擇性和信號藥物的機制。

這項發(fā)表在Cell上的工作提供了一個全面的結構框架，應該可以幫助藥物開發(fā)人員合理設計更安全的藥物來緩解劇烈疼痛。

這項工作由中國科學院中國受體研究重點實驗室 Eric Xu 博士實驗室牽頭，與 UNC 學院醫(yī)學博士 Bryan L. Roth 實驗室合作醫(yī)學，研究生 Jeff DiBerto 領導藥理學實驗以了解受體的信號機制。

阿片類藥物通過模仿我們神經(jīng)癥狀中自然發(fā)生的止痛功能來緩解疼痛。它們是我們擁有的最好、最強的止痛藥。不幸的是，它們會帶來副作用，其中一些很嚴重，例如麻木、成癮和呼吸抑制，會導致過量死亡。

多年來，科學家們一直在嘗試以各種方式克服副作用問題，但都涉及四種阿片受體中的一種或多種，??但均無濟于事。科學家們繼續(xù)探索的一種方法是創(chuàng)造肽或肽啟發(fā)的小分子藥物。

肽是氨基酸的短鏈;將它們視為短蛋白質。某些天然存在的或內源性的肽與細胞表面的阿片受體結合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，也稱為鎮(zhèn)痛。將止痛藥想象成麻醉劑，只是止痛藥不會“關閉”神經(jīng)以麻痹身體或改變意識。因此，我們的想法是創(chuàng)造一種肽類藥物，它具有很強的鎮(zhèn)痛作用，不會麻木神經(jīng)或改變意識或引起消化、呼吸或成癮問題。

“該領域的問題是我們缺乏對阿片肽與其受體之間相互作用的分子理解，”共同資深作者兼 Michael Hooker 杰出藥理學教授 Roth 說。“我們需要這種理解，以便嘗試合理設計有效且安全的肽或肽類藥物。”

Xu 和 Roth 實驗室使用低溫電子顯微鏡或 cryoEM 以及一系列細胞生物力學實驗，系統(tǒng)地解析了與所有四種阿片受體結合的內源性肽的詳細結構。這些結構揭示了特定天然阿片肽如何選擇性識別和激活阿片受體的細節(jié)和見解。研究人員還在他們的一些實驗中使用外源性肽或藥物樣化合物來了解它們如何激活受體。

激動劑結合受體及其 G 蛋白效應子(稱為“活性狀態(tài)”)的復合物的冷凍電鏡結構代表了這些受體在細胞中發(fā)出信號時的樣子，從而提供了肽-受體相互作用的詳細視圖。Roth 實驗室使用 Xu 實驗室解決的結構來指導突變受體的設計，然后在細胞的生化分析中測試這些受體，以確定它們如何改變受體信號。了解這些相互作用可用于設計對阿片受體亞型具有選擇性的藥物，以及產(chǎn)生某些可能比傳統(tǒng)阿片類藥物更有益的信號轉導結果。

“這項合作揭示了所有四種阿片受體的激活和識別的保守或共享機制，以及可用于創(chuàng)建亞型選擇性藥物的肽識別差異，”第一作者兼博士 DiBerto 說。羅斯實驗室的候選人。“我們提供了更多需要的信息，以繼續(xù)推動該領域向前發(fā)展，回答我們以前無法回答的基礎科學問題。”

先前的研究表明阿片受體的結構處于非活性或活性樣狀態(tài)，活性狀態(tài)結構僅存在于 μ-阿片受體亞型，這是芬太尼和嗎啡等藥物的主要靶標。在 Cell 論文中，作者展示了激動劑結合受體與其 G 蛋白效應物的復合物，這是通過 cryoEM 技術實現(xiàn)的，這種技術在目前使用的藥物開發(fā)時并不存在。

奧施康定、羥考酮和嗎啡等藥物會在細胞內和整個神經(jīng)癥狀中產(chǎn)生各種作用，包括緩解疼痛。但它們對消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)也有影響，并與細胞相互作用導致成癮。與此同時，芬太尼是另一種強效止痛藥，但它與阿片受體結合會導致嚴重的副作用，包括呼吸系統(tǒng)停止運轉。

由 Xu 和 Roth 領導的此類研究背后的主旨是在不觸發(fā)導致嚴重副作用和過量服用的細胞機制的情況下，深入研究鎮(zhèn)痛效力的機制原因。

“我們正試圖制造一種更好的阿片類藥物，”羅斯說，“如果沒有這些基本的分子洞察力，我們永遠無法實現(xiàn)這一目標，我們可以從中了解為什么疼痛會減輕以及為什么會出現(xiàn)副作用。”

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